Retour à l'accueil
Retour à l'accueil Comment nous contacter ?

Informations destinées aux professionnels de santé

Les prions Clinique et examens complémentaires Diagnostic Prise en charge Epidémiologie Prévention du risque iatrogène Documents à télécharger Adresses et liens utiles  

Hypothèses sur les mécanismes d'apparition du processus pathologique haut

Hypothèses sur les mécanismes d’apparition du processus pathologique dans les différentes formes de maladies selon le modèle du prion

Forme "sporadique"

Forme génétique

Forme infectieuse

 
Propagation des prions chez l'homme après une contamination par voie orale haut

(Aguzzi and Heikenwalder, 2006; Haik et al., 2004; Haik et al., 2003)

L’agent bovin après une phase de réplication primaire au niveau des tissus lymphoïdes associés au tube digestif utiliserait l’innervation sympathique via les ganglions coeliaques et mésentériques pour gagner la moelle épinière puis l’ensemble du système nerveux central.

(les tissus dans lesquels la PrPsc a été détectée apparaissent en rouge).

 

Mécanismes de survenue des lésions cérébrales haut

La conversion de la PrPc en PrPsc et l’accumulation de PrPsc pourraient avoir différentes conséquences sur la physiologie du neurone : un processus apoptotique directement induit par la PrPsc, (Forloni et al., 1993; Giese et al., 1998) (Fioriti et al., 2007) une accumulation délétère d’une forme transmembranaire de la protéine du prion (PrPCtm) (Hegde et al., 1998) (Hegde et al., 1999) (Haik et al., 2000)  ou une perte de la fonction normale de la PrPc (fonction dans la survie neuronale ?) (Brown, 2001; Brown et al., 1999). Ces conséquences pourraient, de façon non-exclusive, être responsables de la mort des neurones infectés. La PrPsc et/ou ses métabolites libérés dans l’espace extracellulaire pourraient alors activer la prolifération et l’activation astrocytaire (Fioriti et al., 2007) et activer les cellules microgliales. (Brown et al., 1996) Ces dernières sécrèteraient des cytokines pro-inflammatoires favorisant l’astrogliose, des médiateurs neurotoxiques et des radicaux libres qui favoriseraient la mort des neurones environnant (Brown et al., 1996) d’autant plus que la fonction de détoxification du stress oxydatif lié à la PrPc est compromise. (Brown, 2001)

Génétique haut

Maladies génétiques

La transmission des formes génétiques se fait sur le mode autosomique dominant avec une expressivité et une pénétrance variable.

Toutes les formes génétiques sont associées à une anomalie (insertion ou mutation) située dans le gène codant pour la protéine du prion (PRNP).

La forme la plus fréquente est la maladie de Creutzfeldt-Jakob associée à une mutation au codon 200.

L'histoire familiale manque dans plus de 50% des cas (Kovacs et al., 2005), soulignant l'importance d'effectuer l'étude du gène PRNP le plus systématiquement possible.

On différencie sur des critères génétiques (type de l'anomalie), cliniques, évolutifs et neuropathologiques :

  • les maladies de Creutzfeldt-Jakob génétiques ou familiales,
  • le syndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker (SGSS),
  • l'Insomnie Fatale Familiale (IFF).

Il faut noter que le polymorphisme au codon 129 sur l’allèle muté module l’expression phénotypique de la mutation D178N.  La présence d’une valine est associé à un phénotype de MCJ, la présence d’une méthionine à un phénotype de d’IFF. (Goldfarb et al., 1992)

 

Maladies génétiques

D’après (Kovacs et al., 2002)

 

Phénotype

Mutation PRNP

MCJ génétique

D178N-129V

V180I

T183A

E196K

E200K

V203I

R208H

V210I

E211Q

M232Q

Certaines insertions dans le domaine de répétition des octapeptides (48, 120 paires de bases).

SGSS

P102L

P105L

A117V

G131V

F198S

D202N

Q212P

Q217R

M232T

Insertion dans le domaine de répétition des octapeptides de 192 paires de bases

IFF

D178N -129M

 

Références haut

Aguzzi A, Heikenwalder M. Pathogenesis of prion diseases: current status and future outlook. Nat Rev Microbiol 2006; 4: 765-75.

Brown DR. Prion and prejudice: normal protein and the synapse. Trends Neurosci 2001; 24: 85-90.

Brown DR, Schmidt B, Kretzschmar HA. Role of microglia and host prion protein in neurotoxicity of a prion protein fragment. Nature 1996; 380: 345-347.

Brown DR, Wong BS, Hafiz F, Clive C, Haswell SJ, Jones IM. Normal prion protein has an activity like that of superoxide dismutase. Biochem J 1999; 344: 1-5.

Fioriti L, Angeretti N, Colombo L, De Luigi A, Colombo A, Manzoni C, et al. Neurotoxic and gliotrophic activity of a synthetic peptide homologous to Gerstmann-Straussler-Scheinker disease amyloid protein. J Neurosci 2007; 27: 1576-83.

Forloni G, Angeretti N, Chiesa R, Monzani E, Salmona M, Bugiani O, et al. Neurotoxicity of a prion protein fragment. Nature 1993; 362: 543-546.

Giese A, Brown DR, Groschup MH, Feldmann C, Haist I, Kretzschmar HA. Role of microglia in neuronal cell death in prion disease. Brain Pathol 1998; 8: 449-457.

Goldfarb LG, Petersen RB, Tabaton M, Brown P, LeBlanc AC, Montagna P, et al. Fatal familial insomnia and familial Creutzfeldt-Jakob disease: disease phenotype determined by a DNA polymorphism. Science 1992; 258: 806-808.

Haik S, Faucheux BA, Hauw JJ. Brain targeting through the autonomous nervous system: lessons from prion diseases. Trends Mol Med 2004; (in press).

Haik S, Faucheux BA, Sazdovitch V, Privat N, Kemeny JL, Perret-Liaudet A, et al. The sympathetic nervous system is involved in variant Creutzfeldt-Jakob disease. Nat Med 2003; 9: 1121-3.

Haik S, Peyrin J, Lins L, Rosseneu MY, Brasseur R, Langeveld JP, et al. Neurotoxicity of the Putative Transmembrane Domain of the Prion Protein. Neurobiol Dis 2000; Dec; 7 (6 Pt B): 644-656.

Hegde R, Mastrianni J, Scott M, DeFea K, Tremblay P, Torchia M, et al. A transmembrane form of the prion protein in neurodegenerative disease. Science 1998; 279: 827-834.

Hegde RS, Tremblay P, Groth D, DeArmond SJ, Prusiner SB, Lingappa VR. Transmissible and genetic prion diseases share a common pathway of neurodegeneration. Nature 1999; 402: 822-826.

Kovacs GG, Puopolo M, Ladogana A, Pocchiari M, Budka H, van Duijn C, et al. Genetic prion disease: the EUROCJD experience. Hum Genet 2005; 118: 166-74.

Kovacs GG, Trabattoni G, Hainfellner JA, Ironside JW, Knight RS, Budka H. Mutations of the prion protein gene phenotypic spectrum. J Neurol 2002; 249: 1567-82.